Fistulozni oblik

Rektovaginalna fistula

Rektovaginalna fistula koja se javlja kod žena je abnormalna povezanost donjeg dela debelog creva (rektuma) i vagine. Crevni sadržaj u tom slučaju može da procuri kroz fistulu, što znači da gasovi i stolica mogu da prođu kroz vaginu.

Rektovaginalna fistula može da se javi kao rezultat povrede tokom porođaja, Kronove bolesti ili nekog drugog zapaljenja debelog creva, lečenja radijacijom ili raka u karličnom delu, ili zbog komplikacija tokom operacija u karličnoj regiji.

Simptomi rektovaginalne fistule često izazivaju emotivni stress kao i fizičku nelagodu, koja može da utiče na osećaj samopoštovanja i uspostavljanje intimnih kontakata. Veoma je važno javiti se lekaru kako bi se izvršila procena stanja rektovaginalne fistule.

Neke rektovaginalne fistule mogu da se zatvore same od sebe, dok je za neke potrebna hirurška intervencija.

Simptomi

Zavisno od veličine i lokacije fistule simptomi mogu biti slabije izraženi, a mogu izazvati i ozbiljne problem prilikom pražnjenja i održavanja higijene.  Simptomi rektovaginalne fistule su:

Prolazak gasova, stolice ili gnoja kroz vaginu,

Vaginalni secret neprijatnog mirisa,

Konstantne infekcije vagine i urinarnog trakta,

Iritacija ili bol u vulvi, vagini, kao i na području između vagine i analnog otvora,

Bolni seksualni odnosi

Uzroci

Od značaja za razvoj ovo stanja su sledeći faktori:

Povrede tokom porođaja. Povrede tokom porođaja najčešći su uzroci nastanka rektovaginalne fistule. Takve povrede uključuju cepanje perineuma sve do debelog creva ili infekcija ili cepanje tokom epiziotomije – hirurškog reza u cilju povećanja perineuma tokom vaginalnog porođaja. Ovo se može dogoditi nakon dugog i teškog porođaja.

Rak ili terapija zračenjem u području karlice. Maligni tumor na debelom crevu, grliću materice, vagini, materici ili analnom kanalu može da dovede do razvoja rektovaginalne fistule. Terapija zračenjem u tim delovima tela takođe može da dovede do razvoja fistule. Fistula koja je na taj način uzrokovana obično se javlja u periodu od dve godine nakon lečenja.

Operacije na vagini, perineumu, debelom crevu ili anusu.

Prethodne operacije donjeg dela karlice, poput odstranjenja materice (histerektomija), u retkim slučajevima može dovesti do nastanka fistule.

Ostali uzroci. U retkim slučajevima, rektovaginalna fistula može da bude uzrokovana infekcijama anusa ili debelog creva; infekcije malih, ispupčenih kesica u digestivnom traktu (diverticulitis); dugotrajnim zapaljenjem debelog creva i rektuma (ulcerativni kolitis); ili vaginalnim povredama koje nisu uzrokovane porodjajem.

Faktori Rizika

Faktori koji mogu da dovedu do povećanog rizika od pojave rektovaginalne fistule su:

Kronova bolest,

Komplikacije nakon operacije perineuma (područje između vagine i rektuma), vagine, rektuma, ili analnog otvora,

Povrede tokom porođaja,

Terapija zračenja ili rak u karličnom delu

Perianalna infekcija,

Rektovaginalna fistula takođe može biti simptom različitih oboljenja, uključujući infekciju limfogranulomom, neželjenog hirurškog ishoda, poput epiziotomije, ili operacije promene pola.

Komplikacije

Fizičke komplikacije kod rektovaginalne fistule mogu biti:

Stalne infekcije vagine ili urinarnog trakta

Inkontinencija

Problemi sa održavanjem higijene

Iritacija ili zapaljenje vagine, perineuma ili kože oko anusa

Inficirana fistula koja se pretvara u apsces, problem koji, ukoliko se ne leči, može da bude opasan po život

Ponovno javljanje fistule

Prevencija

Ne postoje poznati načini da se spreči rektovaginalna fistula. Pravilno održavanje higijene može da smanji nelagodu i mogućnost od vaginalne ili urinarne infekcije dok se čeka na korektivni zahvat.

Analna i perianalna Kronova bolest

Analna i perianalna Kronova bolest Analne i perianalne manifestacije Kronove bolesti su veoma česte. Analna ili perianalna bolest se javlja kod 35% svih pacijenata sa Kronovom bolešću. lzolovana analna Kronova bolest je retka, zahvatajući samo 3 do 4% pacijenata. Detekcija analne Kronove bolesti bi stoga trebalo da potakne evaluaciju ostatka gastrointestinalnog trakta. Najčešće perianalne lezije kod Kronove bolesti su kožni privesci, koji daju minimalne simptome. Fisure su takođe česte i imaju tendenciju da se javljaju na neuobičajenim mestima. Fisura koja je naročito duboka ili široka ili smeštena u bočnom položaju (a ne u srednjoj liniji napred ili pozadi) bi trebalo da izazove sumnju u Kronovu bolest. Perianalni apsces i fistule su česte i mogu da predstavljaju poseban izazov. Fistule imaju tendenciju da budu složene i često imaju više kanala. Hemoroidi nisu češći kod pacijenata sa Kronovom bolešću nego u opštoj populaciji, mada mnogi pacijenti teže da pripišu bilo koji analni ili perinealni simptom „hemoroidima“. Lečenje analne i perianalne Kronove bolesti se usredsređuje na olakšanje simptoma. Perianalna iritacija kože usled dijareje često odgovara na medicinsko lečenje usmereno na bolest tankog creva ili kolona. Uopšteno, kožne priveske i hemoroide ne treba ekscidirati osim ukoliko stvaraju ekstremne simptome, zbog rizika stvaranja hroničnih rana koje ne zarastaju. Fisure mogu da odgovore na lokalna ili sistemsko lečenje; sfinkterotomija je relativno kontraindikovana zbog povećanog rizika inkontinencije kod pacijenta sa dijarejom usled postoječeg kolitisa ili oboljenja tankog creva. često je neophodan pregled pod anestezijom da bi se isključila postojanje apscesa ili fistule i ocenila sluzokoža rektuma kod pacijenata sa teškim analnim bolom. U odsustvu aktivnog Kronovog proktitisa, može se oprezno nastaviti parcijalnom unutrašnjom sfinkterotomijom, ako pregled pod anestezijom otkrije zadnju ili prednju fisuru klasičnog izgleda i analnu stenozu. Rekurentni apsces(i) ili složene analne fistule bi trebalo da izazovu sumnju u mogućnost Kronove bolesti. Lečenje se fokusira na kontrolu sepse, razgraničenje složene anatomije, lečenje oboljenja sluzokože, i očuvanje sfinktera. Apscesi se često mogu lokalna drenirati, a pečurkasti kateteri su korisni u održavanju drenaže. Endoanalni ultrazvuk i MRI karlice su korisni u mapiranju složenih fistuloznih kanala. Liberalna upotreba setona može da kontroliše mnoge fistule i da izbegne sečenje sfinktera. Mnogi pacijenti sa analnom Kronovom bolešću dobro funkcionišu sa više setona ostavljenih na mestu godinama. Endoanalni režnjevi se mogu razmotriti za definitivno lečenje ako rektalna sluzokoža nije zahvaćena. Kod 10 do 15% slučajeva, perianalna sepsa koja se ne može kontrolisati zahteva proktektomiju. Rektovaginalna fistula može da bude naročito težak problem kod ovih pacijenata. Rektalni ili vaginalni režanj sluzokože se može upotrebiti ukoliko rektalna sluzokoža izgleda zdravo, a ožiljavanje rektovaginalnog septuma je minimalno. Povremeno, proktektomija je najbolja opcija za žene sa visoko simptomatskom rektovaginalnom fistulom. Mada se proksimalno preusmerenje često koristi radi zaštite složene perianalne rekonstrukcije, nema dokaza da preusmerenje samo povećava zalečenje analne i perianalne Kronove bolesti. Medicinsko lečenje proktitisa salicilatima i/ili kortikosteroidnim klizmama može biti od pomoći; međutim, kontrola sepse je primarni cilj lečenja. Metronidazol je takođe korišćen sa izvesnim uspehom u ovoj situaciji. lnfliksimab je pokazao izvesnu efikasnost u zaceljivanju hroničnih fistula usled Kronove bolesti. Međutim, od najveće je važnosti drenirati sve apscese pre otpočinjanja imunosupresivnog lečenja, kao što su kortikosteroidi ili infliksimab.

Terapija matičnim stanicama – novi pristup u liječenju kompleksnih perianalnih fistula kod Crohnove bolesti

Mario Zovak

Klinika za kirurgiju, KBC Sestre milosrdnice, Zagreb

SAŽETAK

Liječenje kompleksne perianalne Crohnove bolesti temelji se na kombinaciji medikamentne terapije i kirurških postupaka. Mezenhimalne matične stanice (MMS) heterogena su skupina matičnih stanica odraslih ljudi s multipotentnom sposobnošću diferencijacije u brojna zrela tkiva kao što su kost, mišić, hrskavica i brojna druga. Osobine MMS-a mogu biti posebno relevantne u kontekstu peri- analnih fistula kod Crohnove bolesti s obzirom na patogenezu formiranja fistula, koja uključuje aktiv- nost limfocita i dendritičnih stanica. Klinička učinkovitost i sigurnost lokalne primjene ekspandiranih ljudskih alogenih mezenhimalnih matičnih stanica ekstrahiranih iz adipoznoga tkiva (eASC) pod na- zivom darvadstrocel, procijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom kliničkom ispitivanju u kojemu se potvrdila učinkovitost i sigurnost darvadstrocela u liječenju kompleksnih perianalnih fistula u bolesnika s Crohnovom bolešću (ADMIRE CD-ispitivanje). Rezultati ADMIRE CD-ispitivanja pokazali su da lokalna primjena darvadstrocela poboljšava zatvaranje kompleksnih perianalnih fistula u bolesnika s Crohnovom bolešću. Terapija može biti osobito korisna u bolesnika s aktivnim perianalnim fistulama s blagom luminalnom bolešću ili bez nje. Liječenje ima lokalizirani učinak i pokazalo se sigurnim.

KLJUČNE RIJEČI

Crohnova bolest; darvadstrocel; ekspandirane ljudske alogene mezenhimalne matične stanica (eASC); kompleksne perianalne fistule; mezenhimalne matične stanice.

Incidencija perianalnog oblika Crohnove bolesti vari ra od 21 do 23% i u stalnom je porastu. Prevalencija perianalnih fistula u uskoj je vezi s lokalizacijom i stupnjem proširenosti Crohnove bolesti tako da iznosi od 12%, u terminalnom ileumu, do 92% u koloničnom obliku bolesti koja zahvaća i rektum.

Smatra se da je kumulativni rizik za razvoj fistule u bolesnika s Crohnovom bolešću 33 do 50% nakon 10 do 20 godina trajanja bolesti. Najčešće su perianalne fistule, a najveći rizik za njihovu pojavu jest zahvaćenost kolona upalom i mlađa dob bolesnika pri pojavi bolesti. Glavni su simptomi bol koja je povezana s perianalnom oteklinom i vrućicom u slučaju formiranja apscesa te dreniranje gnoja, stolice ili krvi kroz otvor na koži.

DIJAGNOSTIČKI PRISTUP

Dijagnostički pristup uključuje klinički pregled u općoj anesteziji, magnetnu rezonanciju (MR) rektuma i zdjelice, endoskopski ultrazvuk te endoskopsku evaluaciju sluznice rektuma jer nalaz popratnoga proktitisa bitno utječe na terapijsku strategiju. U planiranju strategije liječenja bolesnika ključno je locirati ishodište fistule, uz utvrđivanje anatomskih odnosa.

Prema Parksu, perianalne se fistule dijele na jednostavne i kompleksne (slika 1). Jednostavne, asimptomatske fistule ne zahtijevaju specijalnu terapiju, dok liječenje kompleksnih fistula u pravilu zahtijeva tim ekspertnih gastroenterologa i kirurga-proktologa. U slučaju prisutnosti perianalnog apscesa nužna je hitna kirurška drenaža (postavljanje setona, fistulotomija/fistulektomija) s obzirom na to da nedrenirani perianalni apsces može dovesti do inkompetencije analnoga sfinktera.

Kompleksna perianalna bolest liječi se antibioticima i azatioprinom kao prvom terapijskom linijom u kombinaciji s kirurškim postavljanjem setonske drenaže. Terapija održavanja perianalne bolesti uključuje azatioprin i anti-TNF lijekove sa setonskom drenažom u trajanju od najmanje godinu dana, no najčešće je potrebna dugotrajnija terapija. Ako bolesnici ne odgovore na svu dostupnu terapiju, indicirana je kirurška terapija (divertirajuća stoma, proktektomija).

LIJEČENJE MEZENHIMALNIM MATIČNIM STANICAMA

Mezenhimalne matične stanice (MMS) heterogena su skupina matičnih stanica odraslih ljudi s multipotentnom sposobnošću diferencijacije u brojna zrela tkiva kao što su kost, mišić, hrskavica i brojna druga. Iako su prvotno izolirane iz koštane srži, do danas je dokazana prisutnost MMS-a u brojnim tkivima kao što su masno tkivo, placenta i fetus. MMS posjeduju imunomodulacijska svojstva jer suzbijaju aktivaciju i proliferaciju T-stanica, diferencijaciju i dozrijevanje dendritičnih stanica te proliferaciju B-stanica. Osobine MMS-a mogu biti posebno relevantne u kontekstu perianalnih fistula kod Crohnove bolesti s obzirom na patogenezu formiranja fistula koja uključuje aktivnost limfocita i dendritičnih stanica.

Klinička učinkovitost i sigurnost lokalne primjene ekspandiranih ljudskih alogenih mezenhimalnih matičnih stanica ekstrahiranih iz adipoznoga tkiva (eASC) pod nazivom darvadstrocel procijenjena je u rando- miziranom, dvostruko slijepom, placebom kontrolira- nom multicentričnom kliničkom ispitivanju u kojemu se potvrdila učinkovitost i sigurnost darvadstrocela u liječenju kompleksnih perianalnih fistula u bolesnika s Crohnovom bolešću (ADMIRE CD-ispitivanje). U ispitivanje je uključeno 212 bolesnika, od toga je 107 bolesnika primilo lokalnu intralezijsku injekciju darvad- strocela (slika 2), a 105 bolesnika placebo. Bolesnici su morali imati drenirajuće kompleksne perianalne fistule s neodgovarajućim odgovorom na prethodno liječenje, a tijekom ispitivanja bila je dopuštena primjena imuno- supresiva i anti-TNF terapije.

Primarni cilj ispitivanja bila je kombinirana remisija u 24. i 52. tjednu ispitivanja, definirana kao kliničko zatvaranje svih liječenih fistula i odsutnost nakupljanja sadržaja, potvrđena središnjim centrom za MR. Udio bolesnika s kombiniranom remisijom u 24. i 52. tjednu bio je 52% i 56% u darvadstrocel skupini, odnosno 35% i 38% u kontrolnoj skupini (p = 0,019; p = 0,009).

ZAKLUČAK

Rezultati ADMIRE CD-ispitivanja pokazali su da lokalna primjena darvadstrocela poboljšava zatvaranje kompleksnih perianalnih fistula u bolesnika s Crohnovom bolešću. Terapija može biti osobito korisna u bolesnika s aktivnim perianalnim fistulama s blagom luminalnom bolešću ili bez nje. Liječenje ima lokalizirani učinak i pokazalo se sigurnim. Terapiju bi trebali primjenjivati kirurzi s iskustvom u kirurškom liječenju perianalnih bolesti, educirani za primjenu lokalne intralezijske injekcije darvadstrocela.

Parksova klasifikacija perianalnih fistula Izvor: Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistulainano. Br J Surg. 1976 Jan;63(1):1-12.

Lokalna intralezijska injekcija darvadstrocela Nakon zatvaranja unutarnjeg otvora, uvodi se igla kroz anus, darvadstrocel se injicira u malim depozitima u tkivo koje okružuje zatvo- reni unutarnji otvor. Zatim se igla uvede kroz vanjski otvor te se darvadstrocel injicira u malim depozitima (ne dubljim od 2 mm) u stijenke tkiva duž fistularnog kanala. Izvor: Georgiev-Hristov T, Guadalajara H, Herreros MD, et al. A Step-By-Step Surgical Protocol for the Treatment of Perianal Fistula with Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells. J Gastrointest Surg. 2018 Nov;22(11):2003-12.

ADRESA ZA DOPISIVANJE

Prof. dr. sc. Mario Zovak, dr. med.

Klinika za kirurgiju, KBC Sestre milosrdnice Vinogradska cesta 29, 10000 Zagreb

E-mail: mario.zovak@kbcsm.hr Telefon: +385 1 3787 322

Stem cell therapy – new approach in treatment of complex perianal fistulas in Crohn’s disease

Mario Zovak

Departement for Surgery, University Hospital Center Sestre milosrdnice, Zagreb, Croatia

SUMMARY

Treatment of complex perianal Crohn‘s disease is based on a combination of medications and surgical proce- dures. Mesenchymal stem cells (MSC) are heterogeneous group of adult stem cells with multipotent ability to differentiate into numerous mature tissues such as bone, muscle, cartilage and many others. Due to the pathogenesis of the fistulas formation which involves lymphocyte and dendritic cells, the MSC properties may be particularly relevant in context of perianal fistulas in Crohn‘s disease. Clinical efficacy and safety of local administration of expanded human allogeneic mesenchymal adult stem cells extracted from adipose tissue (eASC) under the name darvadstrocel was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentric clinical trial to confirm the efficacy and safety of darvad- strocel in the treatment of complex perianal fistulas in patients with Crohn‘s disease (ADMIRE CD study). The results of ADMIRE–CD study have shown that local application of darvadstrocel stimulates the closure of complex perianal fistulas in patients with Crohn‘s disease. This therapy may be particularly useful in patients with active perianal fistulas with or without mild luminal disease. Treatment has a localized effect and has been proven to be safe.

KEYWORDS  complex perianal fistulas; Crohn‘s disease; darvadstrocel; expanded human allogenous mesenchymal stem cells (eASC); mesenchymal stem cells.

LITERATURA

1. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al.; European Crohn‘s and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn‘s disease: Special situations. J Crohns Colitis. 2010 Feb;4(1):63-101
2. Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The natural history of fistulizing Crohn‘s disease in Olmsted County, Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):875-80.
3. McKee RF, Keenan Perianal Crohn‘s diseaseis it all bad news? Dis Colon Rectum. 1996 Feb;39(2): 136-42.
4. Platell C, Mackay J, Collopy B, et Anal patho- logy in patients with Crohn‘s disease. Aust N Z J Surg. 1996 Jan;66(1):5-9.
5. Rutgeerts Review article: treatment of perianal fistulating Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2004;4:106-10.
6. Parks AG, Gordon PH, Hardcastle A classifi- cation of fistula-in-ano. Br J Surg. 1976 Jan;63(1):1- 12.
7. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn Dia- gnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn di- sease. Ann Intern Med. 2001 Nov 20;135(10):906-18.
8. D‘Haens GR, Panaccione R, Higgins PD, et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn‘s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol. 2011 Feb;106(2):199-212.
9. Theede K, Dahlerup JF, Fallingborg J, et Biologic therapy in inflammatory bowel disease, Danish ClinicalGuidelines. Dan Med J. 2013 Jun;60(6):B4652.
10. Nauta AJ, Fibbe Immunomodulatory proper- ties of mesenchymal stromal cells. Blood. 2007 Nov 15;110(10):3499-506.
11. Gonzalez-Rey E, Anderson P, González MA, et al. Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis. Gut. 2009 Jul;58(7):929-39.
12. Panés J, Ordás I, Ricart Stem cell treatment for Crohn‘s disease. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Jul;6(4):597-605.
13. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al.; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn‘s Disease. Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1334-42.